Paracetamol, C8H9NO2
Química Nova Interativa
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O paracetamol, N-(4-hidroxifenil)etanamida, fórmula C8 H9 N O2 - 151,16 g.mol-1, é uma substância sólida (T.F. 169-170,5 °C) nas condições ambientes.

 

Na molécula do paracetamol, salienta-se:

 


1O paracetamol, também conhecido como acetaminofeno, é um fármaco analgésico e antitérmico utilizado para tratar pequenas dores e febre. É largamente utilizado pela população, sendo vendido, aqui no Brasil e em muitos outros países, sem a necessidade de receita médica. Porém, alguns cuidados devem ser tomados, pois em doses maiores do que 4000 mg/dia (em adultos), o paracetamol pode ser hepatotóxico. Diferente de alguns fármacos utilizados com a mesma finalidade, não possui propriedades anti-inflamatórias clinicamente significativas.
Muitos medicamentos incluem o paracetamol como complemento em sua formulação, como por exemplo, certos analgésicos e remédios para gripe.

A história do paracetamol, que é um análogo da acetanilida e da fenacetina (na verdade, é o metabólito ativo das duas), remete a um conjunto de descobertas.Tudo começou em 1886, com a descoberta (acidental!) pelos pesquisadores Arnold Cahn e Paul Hepp, de que a acetanilida funcionava como um poderoso antipirético. Nesta ocasião, eles estavam testando o naftaleno como um possível vermífugo. Os primeiros resultados não foram animadores, então, Hepp testou esse composto num paciente que tinha uma grande variedade de reclamações, incluindo vermes. Pouco tempo depois, Hepp relatou ao seu colega que o naftaleno possuía uma propriedade milagrosa de reduzir a febre. Na tentativa de verificar essa observação, eles descobriram que o frasco que eles pensavam ser de naftaleno, aparentemente, tinha sido rotulado de forma errada. Ao analisar a amostra contida no frasco, descobriram que não era naftaleno, pois não tinha o cheiro característico (de naftalina). Frustrados, eles procuraram o primo de Hepp que era químico, e descobriram que a substância presente no frasco era, na verdade, a acetanilida. Pouco tempo depois, a acetanilida passou a ser comercializada com o nome de "Antifebrin" pela companhia Kalle.
A publicação de Cahn e Hepp, descrevendo suas experiências com a acetanilida chamou a atenção de Carl Duisberg, diretor de pesquisa da empresa Bayer, na Alemanha. Duisberg tinha um problema, que era se livrar de quase 50 toneladas de p-aminofenol, um subproduto de síntese de outros produtos da Bayer.

2Foi então que Oscar Hinsberg, químico da Bayer, percebeu a possibilidade de converter o p-aminofenol num composto semelhante a acetanilida, colocando um grupo acila no nitrogênio. Na época, acreditava-se que todos os compostos contendo um grupo hidroxila em um anel de benzeno (fenóis) eram tóxicos. Hinsberg concebeu um esquema de modificação estrutural, e assim obteve a fenacetina.
A fenacetina se tornou um analgésico e antipirético muito eficaz, sendo menos tóxico do que a acetanilida. Ela foi utilizada por mais de 90 anos, sendo um grande sucesso da Companhia Bayer, até descobrirem que poderia ser carcinogênica e causar danos aos rins no tratamento crônico. Hoje a fenacetina não é mais utilizada, pois foi substituída pelo paracetamol.


No ano de 1893, Joseph von Mering, em associação com a Companhia Bayer, descobriu que o paracetamol era um poderoso analgésico e antipirético. No entanto, ele acreditava (erradamente) que o paracetamol provocava o aumento de metemoglobina no sangue, e foi deixado de lado (a metemoglobina é a forma oxidada da hemoglobina, que além de não se ligar ao oxigênio, aumenta a afinidade deste pela porção parcialmente oxidada da hemoglobina. Se não tratada, pode levar ao óbito).

3Foi somente depois de meio século que o paracetamol passou a ser reconhecido, quando os cientistas Lester e Greenberg, seguidos de Brodie, Axelrod e Finn, descobriram que ele era o metabólito ativo da acetanilida e fenacetina. Mesmo sendo testado em altas doses, não foi observada a formação de metemoglobina, que confirmaram ser um equívoco. Em 1953, a Companhia Sterling-Winthrop lançou o paracetamol no mercado, e ele assumiu um importante papel como fármaco analgésico e antipirético, onde permanece até hoje, sendo um dos medicamentos mais consumidos no mundo. Além de ser muito eficiente, ele não interfere na coagulação sanguínea e também não é agressivo ao estômago.

 

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O paracetamol atua no SNC impedindo a chegada do sinal para a dor, pois inibe as isoformas da enzima ciclo-oxigenase (COX-1, COX-2 e COX-3), coadjuvante da síntese de prostalglandinas, que transmitem o sinal. Ele também induz o cérebro a realizar o ajuste da temperatura corporal. Contudo, como ele não age nos tecidos periféricos, não é usado como um anti-inflamatório, pois este efeito é muito pequeno.
Ao ser metabolizado, o paracetamol sofre desacetilação gerando uma amina primária, e depois é conjugado com o ácido araquidônico, formando a N-araquidonoilfenolamina (AM404), considerada um canabinoide endógeno. Até pouco tempo, imaginava-se que os efeitos do paracetamol eram devidos somente à inibição das enzimas COX. Hoje em dia, acredita-se que os receptores canabinoides também possam estar são envolvidos no seu mecanismo de ação. O AM404 inibe tanto a COX, como ativa indiretamente os receptores canabinoides.

 

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Diversas sínteses já foram propostas para o paracetamol na literatura. Ele pode ser sintetizado através da acetilação da amina do p-aminofenol com anidrido acético.

 

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Uma outra síntese utiliza o nitrobenzeno (1) como material de partida, onde ele é reduzido com zinco metálico, sendo o obtido produto tratado com ácido sulfúrico para gerar o p-aminofenol (3). Em seguida, é realizada a acetilação, formando o paracetamol.

 

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O paracetamol é encontrado em produtos comerciais como:

 

 

Fontes:
http://www.scielo.br/pdf/qn/v26n2/15003.pdf
Fischer, J & Ganellin, C. R. Analogue-based drug discovery II. Wiley-VCH, 2010.
http://courses.chem.psu.edu/chem36/Chem36H/IndivExpt1/461%20Acetaminophen.pdf
Bowden, M. E., Crow, A. B., Sullivan, T. Pharmaceutical achievers: the human face of pharmaceutical research. CHF, 2003.
Créditos: 
Hannah Domingos, graduanda do curso de Farmácia da UFRJ, sob a orientação de Rafael Garrett, doutorando da PG em Química do IQ/UFRJ.